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发现改善老龄化认知功能下降的关键分子,有望开发下一代阿尔茨海默症治疗药!
发布时间:2022-08-18
来源:九大中国校友会

九州大学大学院医学系学府研究生前田祥一郎、医学研究院山田纯讲师、神野尚三教授研究团队与神户药科大学北川裕之教授等共同对大脑海马体的神经干细胞开展持续研究,以阐明认知功能改善原理,开发新的阿尔茨海默症治疗药物为研究目标。


· 研究背景·经过


阿尔茨海默症是老龄化社会须直面的课题。目前为止,神经细胞功能不全或减少被认为是认知功能下降的重要原因,阿尔茨海默症的治疗药物也以神经细胞治疗为目标,但认知功能改善的机制仍有待阐明。研究团队此前曾对构成小鼠海马体神经干细胞微环境的干细胞龛做过详细解析,阐明干细胞龛的主要构成成分CSPG对促进神经新生及控制认知功能发挥着重要作用。近年,进一步发现CSPG的合成与分解受神经胶质细胞分子的控制,因此,研究团队应用作为神经细胞谷氨酸受体阻滞剂,用于阿尔茨海默症治疗的药物“Memantine hydrochloride”(メマンチン),分析了其对海马体CSPG与神经胶质细胞分子的作用,进一步发现认知功能改善的未知机制。


· 研究内容及成果


研究起初比较了年轻小鼠和年长小鼠的海马体中CSPG表达量及神经干细胞、新生神经细胞的分布密度,已知年长小鼠在各方面都有所下降。之后,年长小鼠在“Memantine hydrochloride”药物治疗下,海马体的CSPG表达量与新生神经细胞分布密度都得到恢复,且依靠海马体的短期作业记忆及长期记忆都得到改善。研究团队之后又对年长小鼠海马体中的干细胞龛相关分子进行基因表达分析,结果发现,干细胞龛的主要构成成分CSPG的主要合成酶CSGalNAcT1、C6ST的表达随施用药物而增强,且CSPG的分解酶MMP9的表达在施用药物后降低。 

 

此外,在对年长小鼠海马体做CSPG分解后发现,对海马体CSPG消失后的年长小鼠施用药物后,新生神经细胞、短期作业记忆和长期记忆没有增加和改善。此前研究表明,干细胞龛相关分子CSGalNAcT1、MMP9由神经胶质细胞产生。通过本次研究,可知这些神经胶质细胞产生的分子通过神经干细胞龛CSPG表达量的增加促进神经细胞的产生,是改善伴随老龄化的认知功能下降的关键所在。


· 未来展望


本次研究发现,控制神经干细胞龛CSPG表达的分子促进神经新生,对改善老龄化相关认知功能下降起到重要作用。今后,将进一步鉴定这些来源于神经胶质细胞的分子表达的调节机制,阐明可实现认知功能改善的基本原理。并开发以神经胶质细胞为目标的革新性阿尔茨海默症治疗药物。


本次研究成果于2022年7月29日发表于国际科学杂志“British Journal of Pharmacology”网站。


参考网址:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bph.15920

https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/789





 

 

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